在過去的三年里，荷蘭胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）的研究人員一直在竭力編目和標(biāo)記在小鼠心臟中發(fā)現(xiàn)的所有增殖細(xì)胞，以期找到所謂的心臟干細(xì)胞。理論上，那些難以找尋的細(xì)胞能夠修復(fù)受損的心肌，因此找到它們將能帶來巨大的回報(bào)。

但事實(shí)上，這場(chǎng)在數(shù)十年里讓大量實(shí)驗(yàn)室卷入其中的搜尋一直存在著激烈的爭論，最近更是曝出了30余篇論文因偽造數(shù)據(jù)而被撤稿的丑聞。胡布勒支研究所的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃于本周在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)布他們的研究結(jié)論：根本找不到心臟干細(xì)胞存在的證據(jù)。

這一結(jié)論證實(shí)了該研究領(lǐng)域一些人長久以來的懷疑，并直擊一個(gè)更深層次問題的核心，也就是干細(xì)胞意味著什么。

隨著更加復(fù)雜的技術(shù)向我們揭示細(xì)胞群的可塑性和異質(zhì)性有多強(qiáng)，一些研究人員已經(jīng)轉(zhuǎn)變了看法，他們之前把“干性”（stemness）看成是一種細(xì)胞類別的決定性特征，而現(xiàn)在他們將其視為很多類型的細(xì)胞都能執(zhí)行或促成的功能。

干細(xì)胞的前世今生

上世紀(jì)50、60年代，研究人員最先在骨髓中發(fā)現(xiàn)并描述了干細(xì)胞，他們的初衷是研究二戰(zhàn)后輻射暴露的影響并加以治療。

這些造血干細(xì)胞非常稀有，分裂緩慢，而且同時(shí)具有自我更新和分化成其他各種類型血細(xì)胞的能力。它們維持著人體血細(xì)胞的儲(chǔ)量，并幫助人體應(yīng)對(duì)損傷。當(dāng)受到輻射照射時(shí)，干細(xì)胞會(huì)凋亡，而身體沒有辦法進(jìn)行補(bǔ)充——不過，骨髓移植（骨髓中含有干細(xì)胞）能夠讓造血系統(tǒng)再生。

由于干細(xì)胞跟機(jī)體愈合及復(fù)原存在著密切關(guān)聯(lián)，尋求各種疾患和病癥治療方法的研究人員和醫(yī)生對(duì)其他身體組織中的干細(xì)胞孜孜以求。

然后，這個(gè)故事變得更加復(fù)雜起來。

研究人員在全身其他成體組織中找到了干細(xì)胞，包括皮膚、毛囊、腸道，幾個(gè)月前還剛剛確認(rèn)骨骼中也有干細(xì)胞。這些干細(xì)胞也具有自我更新能力，并能夠分化成其所在組織的各種類型的功能細(xì)胞。但除此之外，它們看上去跟血液干細(xì)胞有著很大的區(qū)別。它們表達(dá)不同的基因，表現(xiàn)出不同的蛋白質(zhì)和表面標(biāo)志物，分裂的方式和速度也不一樣。

在上世紀(jì)90年代，科學(xué)家成功分離出胚胎干細(xì)胞，它們比成體組織中的那些干細(xì)胞還要強(qiáng)大，擁有分化成身體所有細(xì)胞類型的能力。大約在同一時(shí)間，科學(xué)家開始研究癌癥干細(xì)胞可能在腫瘤生長中發(fā)揮的作用。2006年，研究人員成功地將已經(jīng)分化的結(jié)締組織細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)性多功能干細(xì)胞（iPSC），后者跟胚胎干細(xì)胞一樣多才多藝。這個(gè)結(jié)果表明，細(xì)胞干性是可以被誘導(dǎo)出來的。

然而，據(jù)最近剛發(fā)表了有關(guān)心臟干細(xì)胞論文的分子遺傳學(xué)家漢斯·克萊弗斯（Hans Clevers）稱，籠罩在這些研究發(fā)現(xiàn)之上的是這樣一個(gè)假設(shè)，即身體各處的干細(xì)胞像骨髓中的造血干細(xì)胞一樣，是“一種珍貴的、天生的、神奇的實(shí)體”。他說，事實(shí)上，科學(xué)家最初通過造血干細(xì)胞獲得的見解影響了他們思考其他組織中干細(xì)胞的方式——有時(shí)候，那些思考方式甚至受到了很大的限制。

“任何細(xì)胞都可以是干細(xì)胞”

經(jīng)常遭到忽視的一點(diǎn)是，“很多組織可以非常巧妙地修復(fù)自己。”克萊弗斯說，“并不存在什么既定的策略。”在血液中，小小的干細(xì)胞群是唯一的再生手段，但在那些實(shí)體組織中，情況并非總是如此。

實(shí)體組織中的干細(xì)胞有所不同，比如它們的分裂速度往往更快；而且由于它們會(huì)表現(xiàn)出獨(dú)特的分子特征，所以研究人員必須使用特定的方法進(jìn)行識(shí)別。需要依賴于組織特異性標(biāo)記物進(jìn)行識(shí)別（倒不是所有干細(xì)胞都非得如此），這正是人們對(duì)心臟干細(xì)胞是否存在產(chǎn)生如此多爭論的原因之一，也是為什么研究人員仍然難以確定其他類型干細(xì)胞的原因。

此外，當(dāng)實(shí)體組織中的干細(xì)胞遭到破壞時(shí)，那些組織中更加特化的細(xì)胞往往能夠恢復(fù)到類似于干細(xì)胞的狀態(tài)，自行接管修復(fù)功能。因此，細(xì)胞比我們先前認(rèn)為的更具可塑性，它們的身份并非一成不變。

“有越來越多的證據(jù)表明，即使沒有我們所認(rèn)為的經(jīng)典意義上的干細(xì)胞群，我們的身體也可以獨(dú)立地對(duì)損害做出反應(yīng)，”來自哈佛醫(yī)學(xué)院（HMS）和麻省總醫(yī)院（MGH）的血液學(xué)家兼干細(xì)胞研究員喬納森·霍格特（Jonathan Hoggatt）說。

“我們必須持更加開放的心態(tài)，更多地接受這樣一個(gè)事實(shí)，即原則上任何細(xì)胞都可以是干細(xì)胞。”

——胡布勒支研究所，漢斯·克萊弗斯

這已經(jīng)在一系列器官中得到印證，包括腎、肺、胃和腸道。也許最引人注目的是，一些組織（不止是心臟）似乎不存在干細(xì)胞群。作為高效器官再生的典范，成體肝臟就沒有干細(xì)胞；相反，肝臟中已經(jīng)分化的細(xì)胞可以在有需要時(shí)像干細(xì)胞一樣發(fā)揮作用。克萊弗斯表示：“從本質(zhì)上講，肝臟中的每個(gè)細(xì)胞都擁有充當(dāng)干細(xì)胞的潛力。”

因此，“相較于找到單個(gè)干細(xì)胞，搞清楚特定組織是如何發(fā)揮其干細(xì)胞功能的要更加有用，”他說。各種細(xì)胞貢獻(xiàn)自己力量來維持組織的方式構(gòu)成了干性，并不是特定于任何一種細(xì)胞類型或?qū)嶓w。如果一味地研究“真正的”干細(xì)胞應(yīng)該是什么，而不是想到它們有著更加寬泛的定義，無疑會(huì)阻礙科學(xué)的進(jìn)步。

事實(shí)上，研究人員發(fā)現(xiàn)，即使是那些所謂的“真正”干細(xì)胞，它們的效力和行為方式也各不相同。“我們了解到，在我們此前認(rèn)為相當(dāng)同質(zhì)化的細(xì)胞群中其實(shí)存在著更多的異質(zhì)性。”霍格特如是說。

干細(xì)胞VS再生治療

隨著干細(xì)胞和那些已經(jīng)開始分化并執(zhí)行特定功能的細(xì)胞越來越難以區(qū)分，我們或許有必要重新審視較早的研究。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）專注于骨骼系統(tǒng)研究的生物學(xué)家帕梅拉·羅比（Pamela Robey）認(rèn)為，新發(fā)現(xiàn)的骨骼干細(xì)胞實(shí)際上可能是祖細(xì)胞——它們是干細(xì)胞稍稍分化之后形成的子代。羅比提出，真正的骨骼干細(xì)胞更為罕見，我們?nèi)匀恍枰M(jìn)行鑒別。“我們很容易相信自己找到了一種真正的干細(xì)胞。”她說，“而實(shí)際情況可能并非如此。”

這有時(shí)會(huì)導(dǎo)致爭議，尤其是當(dāng)涉及到所謂的間充質(zhì)干細(xì)胞時(shí)——這是一種具有多向分化潛力的多能細(xì)胞群，最初從骨髓中提取而來，盡管它們并不會(huì)制造血細(xì)胞。目前，大多數(shù)研究人員認(rèn)為它們根本不是干細(xì)胞（而且，很多人已經(jīng)不再稱呼其為干細(xì)胞），但關(guān)于它們是什么、發(fā)揮何種作用的認(rèn)知，曾經(jīng)有過一段混亂的歷史，羅比說，這種狀況“為濫用做好了準(zhǔn)備”。未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞診所利用其存在爭議的地位，使用無效、未經(jīng)驗(yàn)證且可能存在危險(xiǎn)的療法對(duì)成千上萬的患者實(shí)施治療。實(shí)際上，美國食品和藥品管理局（FDA）只允許使用已經(jīng)得到確認(rèn)的干細(xì)胞進(jìn)行數(shù)量屈指可數(shù)的干細(xì)胞治療，而且那些治療都涉及某種形式的骨髓或血細(xì)胞移植。

不過，對(duì)遵章守紀(jì)的科學(xué)家而言，更寬泛的干細(xì)胞定義對(duì)醫(yī)學(xué)研究來說可能是個(gè)好消息：這意味著再生治療不需要僅僅針對(duì)不一定存在的干細(xì)胞群。相反，科學(xué)家可以對(duì)那些具有某種干細(xì)胞特性的已分化細(xì)胞加以利用。一些人已經(jīng)提出，在創(chuàng)制涉及活細(xì)胞的新藥時(shí)，不應(yīng)該再把干性視為一個(gè)因素。“那讓事情變得簡單，”克萊弗斯說。

他補(bǔ)充說，展望未來，“我們必須持更加開放的心態(tài)，接受這樣一個(gè)事實(shí)，即原則上任何細(xì)胞都可以是干細(xì)胞。”

翻譯：何無魚

審校：Lily

編輯：漫倩

來源：Quanta Magazine

造就：劇院式演講，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)造力

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