科技圓桌派｜移植造血干細胞能“治愈”艾滋病？沒想象中那么簡單
封面新聞記者 譚羽清
艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV）引起，這種病毒會攻擊人體免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T淋巴細胞，使人體喪失免疫功能，易于感染各種疾病，并發(fā)生惡性腫瘤，病死率較高。
目前，在全世界范圍內(nèi)仍缺乏根治HIV感染的有效藥物。但十幾年來，從2008年的“柏林患者”、2019年的“倫敦患者”再到今年二月公布的“杜塞爾多夫患者”，通過移植造血干細胞“治愈”艾滋病的多個案例似乎又在不斷讓人看到攻克這種“絕癥”的點點希望。
為什么移植造血干細胞能“治愈”艾滋病？此類療法在未來有望被普及嗎？日前，干細胞與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)W者、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所教授、細胞生態(tài)海河實驗室領(lǐng)軍科學(xué)家張孝兵教授接受了封面新聞專訪。
變異造血干細胞“堵上了HIV的入侵門戶”
想要理解造血干細胞移植“治愈”艾滋病的原理，首先得知道HIV是如何在人體內(nèi)“為非作歹”的。
開頭提到，HIV會攻擊免疫系統(tǒng)中最重要的CD4+T淋巴細胞，并大量破壞該細胞。而它的攻擊方式就是將遺傳物質(zhì)注入CD4+T淋巴細胞中不斷復(fù)制、增殖，同時殺死淋巴細胞。
HIV入侵CD4+T淋巴細胞示意圖（圖片源自網(wǎng)絡(luò)）
在這場入侵中， CCR5、CXCR4兩種蛋白就像是HIV攻入淋巴細胞的“關(guān)鍵門戶”，如果沒有這兩種蛋白其一的幫助，HIV很難成功入侵免疫細胞。
通過移植造血干細胞“治愈”艾滋病正是利用了這點。據(jù)相關(guān)報道，3名艾滋病病人都是在接受了發(fā)生CCR5Δ32/Δ32突變的異體造血干細胞移植后獲得“治愈”。
采訪中張孝兵告訴記者：“這種CCR5Δ32突變，可以使得造血干細胞分化成的CD4+T淋巴細胞表面缺失CCR5受體或者功能失調(diào)，從而阻止病毒利用CCR5受體侵入宿主細胞。”
不過他也提到，因為可被HIV病毒利用的“門戶”除了CCR5蛋白還有CXCR4蛋白，如果是利用后者入侵細胞的HIV毒株，或是能同時“走兩條道”的HIV毒株，它們?nèi)匀挥锌赡芡ㄟ^CXCR4進入細胞。所以，CCR5Δ32/Δ32突變的異體造血干細胞移植僅限“治愈”某些類型的HIV感染。
移植異體CCR5Δ32/Δ32突變造血干細胞可不是件容易事
看上去，移植發(fā)生CCR5Δ32/Δ32突變的造血干細胞以對付某些HIV從源頭解決了問題，是一個“一勞永逸”的方案，但其實想要讓它成為大多數(shù)HIV感染者的常規(guī)療法還極具挑戰(zhàn)性。
一方面，移植這種變異的造血干細胞對于HIV感染者來說就像一場豪賭。為了讓新“入住”的造血干細胞能在患者體內(nèi)好好發(fā)生作用，在移植前，患者需要把體內(nèi)所有白細胞都殺死，這段時間人體幾乎沒有免疫力，如果此時病人的CD4+T淋巴細胞本身數(shù)量就很低，身體的各項機能都很差，就非常容易發(fā)生感染，嚴重時還可能危及生命。
而在異體造血干細胞移植后，人體還可能不接納這些新伙伴，產(chǎn)生排異反應(yīng)和并發(fā)癥，其中約10%接受了異體移植的患者可能會因此喪生。
此外，CCR5功能缺失后的免疫細胞還可能更容易被其他病毒感染。張孝兵提到，雖然目前沒有發(fā)現(xiàn)被移植者有明顯免疫力下降的情況，但不能排除這個可能，所以人為敲除CCR5基因這一行為在學(xué)術(shù)界還存在很多爭議，“從自然進化的角度講，為什么我們要進化出CCR5這個基因，它一定是有道理的。”
另一方面，獲取和HIV感染者匹配的CCR5Δ32/Δ32異體造血干細胞也很難。有統(tǒng)計表明，大約只有1%的歐洲人口有著CCR5Δ32/Δ32突變（野生型突變），非洲人中為零，亞洲僅少量人口擁有突變，中國鮮有發(fā)現(xiàn)。
誘導(dǎo)式多能性干細胞“曲線救國”或為“治愈”艾滋病提供新思路
那么，當(dāng)下的生物技術(shù)可以用患者本身的造血干細胞人工制造、培育含有CCR5Δ32突變的造血干細胞進行移植嗎？這樣的自體移植發(fā)生排異的可能也會小很多。
答案是可以，但效益低。
張孝兵表示，雖然目前在體外編輯其他細胞已經(jīng)較為容易，但對于造血干細胞來說，卻是比較困難的，最高編輯效率也只有10%左右，也就是只有10%的細胞會具有抗HIV功能，“造血干細胞在體外操作的時間很短，目前只有3天左右，如果超過了這個時間，也許編輯效率會提高，但它植入后的功能會下降甚至喪失。”
然而，如果只能實現(xiàn)10%的編輯效率，這些改造后的造血干細胞對HIV感染者的治療效果將相對有限，并且可能無法持久。考慮到自體造血干細胞改造和移植療程可能需要花費數(shù)百萬元，這種情況下，投入與產(chǎn)出之間的關(guān)系將難以保持正比。
盡管采用常規(guī)方法進行造血干細胞改造和移植的收益相對較低，但張孝兵認為，未來若能采用一種“曲線救國”的策略，結(jié)合誘導(dǎo)多能干細胞技術(shù)，利用患者的外周血細胞創(chuàng)造出CCR5基因敲除的誘導(dǎo)多能干細胞，然后再利用這些細胞分化出的造血干細胞進行移植，或許能夠獲得更為理想的治療效果。
“多能干細胞是目前已知的唯一一種能在體外無限擴增，而功能不受影響的干細胞。我們可以對它們進行基因編輯后選擇完美滿足要求的單克隆進行擴增，然后再將它分化為造血干細胞進行移植，這樣就不會只有10%的細胞具有抗HIV能力了。”
不過，張孝兵表示，這種方式前景很好，但尚存在一些需要攻克的問題，“比如我們怎么把編輯后的多能干細胞分化成具有很好的體內(nèi)植入功能的造血干細胞，這又是一個難題。”
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