何靈杰博士等報道瑞特綜合癥長期記憶損傷的新機制

　　瑞特綜合癥（Rett syndrome）是一類神經(jīng)發(fā)育性疾病，幼兒在一歲左右漸漸失去認知、語言、運動和社交能力，以及顯著的學(xué)習(xí)和記憶障礙，其中包括編碼事件以及此事件相關(guān)環(huán)境的情景記憶。利用小鼠作為模型，前人研究顯示瑞特綜合癥小鼠海馬中興奮/抑制（E/I）的不平衡導(dǎo)致記憶損傷，但是具體的環(huán)路及相關(guān)機制并不清楚。

　　2022年3月14日，美國貝勒醫(yī)學(xué)院Huda Zoghbi研究組在Neuron上發(fā)表了文章A weakened recurrent circuit in the hippocampus of Rett syndrome mice disrupts long-term memory representations，揭示了增強特定海馬抑制性細胞可以修復(fù)瑞特綜合癥突變小鼠模型損傷的記憶。

　　情景記憶是由海馬體中特定的神經(jīng)元集群編碼的，激活這一群神經(jīng)元后可以讓動物想起這個特定的場景。合適的E/I決定了情景記憶的是否能成功形成和提取，那么，突變小鼠海馬的E/I不平衡可能改變編碼記憶的神經(jīng)元集群組成和大小。研究人員利用微型顯微鏡觀察小鼠在經(jīng)歷條件化情景恐懼時海馬神經(jīng)元集群的活性，他們發(fā)現(xiàn)在提取長期記憶時，突變小鼠的海馬招募了更大和更多關(guān)聯(lián)的神經(jīng)元集群。研究人員推斷多余的神經(jīng)元集群可能源自海馬環(huán)路中異常的抑制性，是哪一類抑制性神經(jīng)元沒有正常發(fā)揮作用呢？

　　為了尋找特定環(huán)路的異常，研究人員在腦片上記錄特定類型神經(jīng)元之間的連接，在瑞特綜合癥突變小鼠中，他們發(fā)現(xiàn)從錐體細胞到一類特別的抑制性細胞的連接比例顯著降低，這一類抑制性細胞表達somatostatin (SOM)，SOM細胞的樹突接收大量錐體細胞的投射，然后反向抑制錐體細胞的遠端樹突。突變小鼠海馬環(huán)路中反向抑制的減弱不能有效阻斷來自內(nèi)嗅皮層的感覺輸入，從而興奮了過多的神經(jīng)元集群。研究人員進一步探尋了增強這類神經(jīng)元的功能是否恢復(fù)突變小鼠的記憶，利用化學(xué)遺傳的方法，他們選擇性增強海馬SOM細胞的抑制性，從而加強了瑞特綜合癥突變小鼠的長期記憶。

　　該研究首次在自由活動的瑞特綜合癥突變小鼠中發(fā)現(xiàn)編碼記憶的神經(jīng)元集群異常，并且鑒定出特定的影響E/I平衡的抑制性神經(jīng)元，考慮到多種大腦疾病具有異常的抑制性神經(jīng)元功能，該研究擴展了我們在環(huán)路水平對大腦疾病的認知，有助于探索潛在的治療策略。

　　貝勒醫(yī)學(xué)院的何靈杰博士和Matthew Caudill博士為該論文的第一作者，此研究得到了Zoghibi實驗室王偉博士、孫亞玲、唐建榮博士以及江小龍博士團隊景軍展博士等的支持。