血液“種子細胞”有哪些秘密

　（記者 王瀟雨 趙星月)從2009年開始，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）所院長程濤教授團隊從造血干細胞的發生擴增、惡性轉變、損傷（疾病）反應等方面，就血液“種子細胞”的發育規律、調控機制及再生策略開展了原創性的基礎研究。最近，該團隊完成的《造血干細胞調控機制與再生策略》項目榮獲2020年度國家自然科學獎二等獎。

　　追尋白血病治療曙光

　　目前，白血病已名列我國腫瘤死亡率第6位，居于35歲以下青少年和兒童惡性腫瘤死亡的首位。造血干細胞移植是治療多種血液系統惡性疾病的最重要手段，而植入不良是細胞再生面臨的重要問題。

　　“人體在正常的生理狀態下，造血干細胞大部分處于休眠狀態。而在一些應激狀態下，比如失血過多、輻射損傷、化療等，造血干細胞能夠迅速從休眠狀態中被激活進行造血。當機體恢復正常穩態后，造血干細胞會重新進入休眠狀態。這種精密的穩態維持是受到復雜機制調控的。只有搞清楚這些基本原理，才有可能保障患者在接受治療后能正常造血，減少并發癥、降低死亡率等。”團隊主要成員、中國醫學科學院血液病醫院程輝教授介紹。

　　該團隊在國際上率先利用多種小鼠白血病模型，闡明了白血病下造血受抑的規律和機制，從新的視角解釋了病態環境下血細胞生成障礙的原因。2014年，他們研究發現，放射造成免疫缺陷小鼠的骨髓內會積聚大量的活性氧，這種物質會破壞造血干細胞植入效果及其長期造血重建能力。接著，他們使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）有效清除了免疫缺陷小鼠骨髓中的活性氧。研究團隊又通過不同劑量的人造血干細胞移植發現，抗氧化劑明顯提高了植入率——植入率在骨髓和脾臟中分別提高了3.2倍和4.6倍。這意味著，抗氧化劑可以改善植入率，為造血干細胞的體內再生提供新的策略。

　　造血干細胞過度增殖或再生失調，會導致白血病等惡性血液疾病。尋找到導致造血干細胞惡變的分子，也就意味著為白血病的診治提供了新的靶點。2014年，研究團隊在國際上首次報道一個新的人白血病抑癌基因SETD2，這個基因可與多種已知白血病遺傳改變有協同作用。

　　“這一發現，從表觀遺傳學的角度，為難治性白血病診療開辟了新的途徑。此外，我們還研發了檢測SETD2基因相關突變的試劑盒，對白血病的分子病理分型、預后評估和用藥指導具有重要的臨床意義。”程濤說。

　　基礎研究未來可期

　　目前，造血干細胞領域有諸多基礎問題等待回答，科學家在孜孜不倦的探索過程中也遇到了很多驚喜。

　　“胚胎時期的造血干細胞數量是極其稀少的。由于缺乏特異性的表面標志物，追蹤造血干細胞的起源，一直是國際造血發育領域的難題。我們尋找到新的標志物，實現了造血干細胞前體的單細胞分離鑒定，精度較國際同行提高30倍。這意味著，研究造血干細胞的起源，我們有了更精確、可靠的技術方法。”團隊主要成員、中國人民解放軍總醫院第五醫學中心劉兵教授介紹，憑借這一方法，研究團隊繪制出造血干細胞發育全程的單細胞轉錄組圖譜，發掘出它們的細胞及分子特征，進而揭示了mTOR信號在整個過程中的特異性調控功能。

　　此外，為什么在生物體發育的胎肝時期，造血干細胞會劇烈擴增？團隊研究發現，轉錄因子ATF4在這一過程中發揮了至關重要的作用。而且，ATF4可以通過直接調節微環境細胞的Angptl3表達來調控造血干細胞的增殖和功能，為造血干細胞擴增提供了一個獨特的分子靶點。

　　這一系列基礎性的研究工作，都為造血干細胞的體內外再生提供了重要指導。

　　“造血干細胞研究被認為是整個干細胞生物學和再生醫學的奠基學科之一。研究團隊的這些工作，在血液學和干細胞領域具有引領性，進一步提高了造血干細胞移植效果，并對促進造血干細胞在惡性環境中的再生提出了新的干預策略和方法，正在影響和改善相關血液病臨床治療實踐，也為促進其他干細胞的推廣應用提供了重要的范式作用。”中國科學院院士、中國科學院動物研究所所長周琪表示。(來源：健康報)