結(jié)直腸癌發(fā)病年輕化，如何篩查？
編者按
結(jié)直腸癌是全球常見(jiàn)癌癥之一，其發(fā)病率居第 3 位，死亡率居第 2 位。相關(guān)研究顯示，早發(fā)性結(jié)直腸癌（EO-CRC，年齡小于 50 歲）占結(jié)直腸癌的 9.9%~11.6%，其發(fā)病率和死亡率逐年升高。那么，這背后的原因是什么呢？
今天，我們特別編譯 Nature 雜志發(fā)表的關(guān)于結(jié)直腸癌篩查的文章。希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來(lái)一些啟發(fā)和幫助。
年輕的結(jié)直腸癌患者
2012 年， Katie Rich 生下了她的第三個(gè)孩子。生產(chǎn)后的幾天，她的肋骨下方開(kāi)始劇烈疼痛。在產(chǎn)后檢查時(shí)，Rich向醫(yī)生反饋了這一問(wèn)題，開(kāi)始她的醫(yī)生認(rèn)為可能是膽囊出現(xiàn)了問(wèn)題。然而超聲檢查顯示她肝臟上有一個(gè)硬幣大小的斑點(diǎn)。不過(guò)，她的醫(yī)生對(duì)她說(shuō)，這可能是瘀傷，“你今年才 33 歲，不用太擔(dān)心。”
Rich 也沒(méi)有時(shí)間擔(dān)心。她最大的孩子已經(jīng)三歲了，而她最小的寶寶只有八周大。她說(shuō)：“三個(gè)孩子讓我們不知所措。”盡管如此，她還是做了進(jìn)一步的檢查。在某個(gè)周五，Rich 接到了電話，通知她活檢顯示是結(jié)腸癌 IV 期。Rich 痛哭了一整個(gè)周末。她說(shuō)：“我完全不相信這是真的。”
Rich 家中沒(méi)有人患過(guò)結(jié)腸癌，不僅如此，Rich 是一名運(yùn)動(dòng)員，她經(jīng)常跑步和打排球，在整個(gè)懷孕期間她也都在鍛煉，而且她吃得很健康。更何況她還非常年輕，結(jié)腸癌甚至不在她的關(guān)注范圍內(nèi)。
然而，像 Rich 這樣的故事越來(lái)越普遍。盡管老年人的結(jié)直腸癌發(fā)病率有所下降，但年輕人的發(fā)病率卻開(kāi)始攀升。2010 年，50 歲以下的成年人分別占結(jié)腸癌患者和直腸癌患者的 5% 和 9%。到 2020 年，這一比例增長(zhǎng)到了 11% 和 15%。
但是，我們?nèi)圆恢肋@一比例上升背后的原因，這對(duì)于從事這一領(lǐng)域的人來(lái)說(shuō)，是非常令人沮喪的。現(xiàn)在，專家建議公眾從 45 歲而不是 50 歲開(kāi)始進(jìn)行腸癌篩查，他們希望通過(guò)這種方式能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)更多病例。
但是，這顯然并不是一個(gè)完美的解決方案。新指南無(wú)法發(fā)現(xiàn) 45 歲以下人群中的病例，比如像 Rich 這樣的人。此外，一些人擔(dān)心，指南的改變?cè)黾恿朔蠗l件的人群數(shù)量，這些中年人的涌入可能會(huì)讓醫(yī)療系統(tǒng)變得緊張，并且將資源轉(zhuǎn)移到相對(duì)更年輕、更健康的人身上，而不是那些本就缺少關(guān)注、不太會(huì)主動(dòng)接受篩查的老年人。
因此，如果研究人員能夠找出誰(shuí)的風(fēng)險(xiǎn)最大，他們就可以針對(duì)這些人進(jìn)行篩查。然而，現(xiàn)實(shí)情況是，我們現(xiàn)在還難以確定造成越來(lái)越多年輕人患有結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素。
不斷增加的發(fā)病率
癌癥篩查的目的是在人們出現(xiàn)癥狀之前發(fā)現(xiàn)疾病。理由很簡(jiǎn)單：癌癥早期更容易治療，尤其是結(jié)直腸癌篩查可以防止癌癥的發(fā)生。在結(jié)腸鏡檢查期間，醫(yī)生使用一個(gè)靈活的鏡筒檢查結(jié)腸，并進(jìn)行活檢和切除癌前息肉，這一篩查大大降低了結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率，以至于被認(rèn)為是抗癌之戰(zhàn)的重要進(jìn)展。
但這一進(jìn)展掩蓋了令人不安的趨勢(shì)。Rebecca Siegel 是美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）的一名癌癥流行病學(xué)家。2008 年，Siegel 深陷于 ACS 最新的“癌癥事實(shí)和數(shù)據(jù)（Cancer Facts and Figures）”報(bào)告。當(dāng)時(shí)的建議是，對(duì)于不具有明顯危險(xiǎn)因素的成年人，篩查應(yīng)從 50 歲開(kāi)始。雖然 Siegel 之前已經(jīng)計(jì)算過(guò)這些數(shù)字了，但是 Siegel 想知道，如果有人以稍微不同的方式分解數(shù)字，改為篩查 50 歲以下的人群，發(fā)病率會(huì)發(fā)生什么變化？
令她驚訝的是，該分析顯示結(jié)直腸癌發(fā)病率正在上升。從 1992 年到 2005 年，20 至 49 歲人群的總體發(fā)病率男性每年增加 1.5%，女性每年增加 1.6%（這種上升主要是由直腸癌發(fā)病率的增長(zhǎng)所推動(dòng)的，男性每年增加 3.5%，女性每年增加 2.9%）。
當(dāng)她按種族細(xì)分時(shí)，這一趨勢(shì)更加明顯：白人男性的發(fā)病率每年增加 2.0%，白人女性每年增加 2.2%。雖然西班牙裔女性在統(tǒng)計(jì)上沒(méi)有顯著變化，但她發(fā)現(xiàn)西班牙裔男性每年增加 2.7%。與老年人的風(fēng)險(xiǎn)相比，這些年輕人的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)很小，因此，Siegel 發(fā)現(xiàn)的這種趨勢(shì)著實(shí)令人不安。
50 歲以上人群結(jié)直腸癌發(fā)病率的減少使得結(jié)直腸癌發(fā)病率總體呈下降趨勢(shì)。但是，Siegel 說(shuō)：“年輕群體中發(fā)生的事情卻因此被掩蓋了。”
Siegel 在 2009 年發(fā)表了她的研究結(jié)果。這項(xiàng)研究結(jié)果引起了一些關(guān)注，但反應(yīng)不一。當(dāng)時(shí)的共識(shí)是篩查應(yīng)該從 50 歲開(kāi)始。因此，有些人認(rèn)為 Siegel 的結(jié)果并不令人擔(dān)憂，相反，他們認(rèn)為結(jié)直腸癌發(fā)病率增加可能是個(gè)好消息，因?yàn)檫@些人覺(jué)得這是因?yàn)楦嗟哪贻p人正在接受篩查。
Siegel 并沒(méi)有放棄。她指出，如果這種增加是更多篩查的結(jié)果，醫(yī)生應(yīng)該會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的早期癌癥，并看到這一年輕群體的死亡率下降。但事實(shí)相反，隨著她在接下來(lái)的八年中收集到更多數(shù)據(jù)，她發(fā)現(xiàn)了晚期診斷和死亡率以每年約1%的速度攀升。
2017 年，隨著發(fā)病率上升的證據(jù)越來(lái)越多，ACS 的指南制定小組開(kāi)始重新評(píng)估其結(jié)直腸癌篩查指南，并調(diào)整模型納入更多年輕人的發(fā)病率數(shù)據(jù)，當(dāng) ACS 發(fā)現(xiàn)把篩查年齡降低到 45 歲是利大于弊時(shí)，其在次年立即更新了建議。
紐約大學(xué)格羅斯曼醫(yī)學(xué)院的胃腸病學(xué)家 Aasma Shaukat 說(shuō)：“此舉引起了不小的轟動(dòng)。”當(dāng)時(shí)反對(duì)者認(rèn)為，受到結(jié)直腸癌影響的年輕人太少，不足以支持這種建議的轉(zhuǎn)變。即使在今天，70 多歲的人被診斷出患有結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)約為 1/500，而 30 多歲的人的風(fēng)險(xiǎn)約為 1/17500。此外，同樣地，反對(duì)者認(rèn)為沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持新建議。
結(jié)直腸癌發(fā)病年輕化的原因
顯而易見(jiàn)，早發(fā)性結(jié)直腸癌增加是確鑿的事實(shí)。20 至 49 歲年齡段的發(fā)病率大約從 1992 年的 1/12000 上升到 2015 年的 1/9300。加州大學(xué)洛杉磯分校的胃腸病學(xué)家 Folasade P. May 說(shuō)：“這不是一個(gè)小插曲。一些人群受到的沖擊比其他群體更重。白人、美洲原住民和阿拉斯加原住民的上升趨勢(shì)最為明顯。”
幾十年來(lái)，黑人在所有年齡段的結(jié)直腸癌發(fā)病率都較高。May 說(shuō)：“即使黑人的結(jié)直腸癌發(fā)病率已經(jīng)很高了，我們?nèi)匀辉诤谌酥锌吹皆绨l(fā)性結(jié)直腸癌。但在 50 歲以下的成年人中，推動(dòng)這一群體發(fā)病率增長(zhǎng)的主要是白人男性。25 年前，20 至 49 歲的黑人結(jié)直腸癌的發(fā)病率比同年齡段的白人高 40%。然而，截至 2016 年，這兩個(gè)人群的數(shù)據(jù)卻變得一樣了：七千分之一。”
究竟是什么因素促使這種上升仍不清楚，但這一趨勢(shì)愈演愈烈。在美國(guó)，出生于 1950 年代的人結(jié)直腸癌發(fā)病率是最低的，而結(jié)直腸癌發(fā)病率卻從這一代人起不斷上升。
今年 41 歲的人患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)比 1991 年 41 歲的人高 47%，也就是說(shuō)，30 年前每 10 萬(wàn)人中有 10.6 人患有結(jié)直腸癌，而現(xiàn)在這一數(shù)字增加到了 15.6 人。這意味著每一代人的風(fēng)險(xiǎn)都在增加，而且隨著這一代人年齡的增長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加，這被稱為出生隊(duì)列效應(yīng)。
其他富裕國(guó)家也在經(jīng)歷類似的增長(zhǎng)。Siegel 和她的同事研究了全球的比率，發(fā)現(xiàn)在近十年的可用數(shù)據(jù)中，有八個(gè)國(guó)家的趨勢(shì)與美國(guó)相似，50 歲以下人群的發(fā)病率增加，50 歲及以上人群的發(fā)病率呈現(xiàn)穩(wěn)定或下降態(tài)勢(shì)。
只有三個(gè)國(guó)家的年輕人發(fā)病率下降，分別是奧地利、意大利和立陶宛。在三個(gè)國(guó)家中，奧地利和意大利已經(jīng)開(kāi)始對(duì) 40 多歲具有中等風(fēng)險(xiǎn)的成年人進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，正是這一舉措推動(dòng)了這一比率的下降。
研究人員正在仔細(xì)檢查常見(jiàn)的致病因素——肥胖、久坐不動(dòng)的生活方式、吸煙、飲酒、富含紅肉和加工食品的飲食。一項(xiàng)研究表明糖尿病可能在其中發(fā)揮著一定的作用，而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)可能與含糖飲料相關(guān)。
但是對(duì)于Rich和其他許多人來(lái)說(shuō)，這些解釋并不適用。去年因結(jié)腸癌去世，享年 43 歲的演員 Chadwick Boseman 并不肥胖，也沒(méi)有久坐的生活方式。波士頓丹娜法伯癌癥研究所青年結(jié)直腸癌中心主任 Kimmie Ng 說(shuō)：“這也是在我們中心看到的許多年輕患者的寫(xiě)照。”
一些研究人員認(rèn)為，導(dǎo)致大多數(shù)直腸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）可以部分解釋年輕人結(jié)直腸癌發(fā)病率上升的原因。這意味著預(yù)防其他 HPV 引起的癌癥的疫苗可能會(huì)起保護(hù)作用。但迄今為止的大多數(shù)研究都無(wú)法最終確定這種聯(lián)系，需要更多的研究來(lái)確認(rèn)或排除這種聯(lián)系。
由于癌癥的出生隊(duì)列效應(yīng)表明生命早期、童年或青年時(shí)期的暴露可能至關(guān)重要，因此一些人已經(jīng)開(kāi)始密切關(guān)注微生物組的變化。
Ng 說(shuō)：“我們知道飲食和生活方式會(huì)顯著影響我們的菌群，它們還顯著影響我們的免疫系統(tǒng)，這都是我們對(duì)抗癌癥發(fā)展所必需的。因此，我們猜測(cè)這可能是微生物組、飲食、生活方式和免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用造成的。”
幾項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，抗生素的使用可能也是原因之一。這些藥物會(huì)對(duì)腸道菌群產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，可能會(huì)以促癌的方式對(duì)腸道菌群進(jìn)行調(diào)整。而從 1980 年到 1992 年，廣譜抗生素的處方幾乎增加了兩倍。
在 2021 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)主辦的世界胃腸道腫瘤大會(huì)（ESMO World GI 2021）上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗生素的使用與早發(fā)性和晚發(fā)性結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
一些人正在探索的另一個(gè)可能的解釋是妊娠影響。休斯頓德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的流行病學(xué)家 Caitlin Murphy 和她的同事一直在研究產(chǎn)前暴露對(duì)結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的影響。在一個(gè)由大約 14500 名母親及其孩子組成的隊(duì)列中，研究人員發(fā)現(xiàn)，母親的肥胖增加了孩子未來(lái)患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，懷孕期間體重增加過(guò)多也會(huì)增加孩子患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。
Murphy 說(shuō)：“這可能是未解之謎的一部分，但肯定不是唯一。當(dāng)我第一次開(kāi)始在這個(gè)領(lǐng)域工作時(shí)，我就覺(jué)得這有個(gè)煙霧彈。隨著研究的逐步深入，我就越意識(shí)到那不是真的。弄清楚這些拼圖是如何組合在一起的以及誰(shuí)面臨的風(fēng)險(xiǎn)最大，對(duì)于篩查至關(guān)重要。”
篩查標(biāo)準(zhǔn)改變引發(fā)的爭(zhēng)議
越來(lái)越多的人認(rèn)為，在 45 歲時(shí)開(kāi)始結(jié)腸癌篩查的好處可能超過(guò)了潛在的危害。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和現(xiàn)在的美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組都支持降低篩查年齡。正在更新其指南的美國(guó)結(jié)直腸癌多社會(huì)工作組（MSTF）也對(duì)中等風(fēng)險(xiǎn)的成年人采用了較低的篩查年齡，并建議有家族史的人更早開(kāi)始篩查。
Ng 說(shuō)：“將篩查年齡降低到 45 歲確實(shí)有道理。因?yàn)橐话氲脑绨l(fā)性結(jié)直腸癌病例發(fā)生在 40 多歲的群體身上，所以我們可以在早期發(fā)現(xiàn)更多的癌癥。至少一項(xiàng)研究支持這可能是真的，而且 40 多歲的人的結(jié)直腸癌發(fā)病率可能比任何人想象的都要高。”
2020 年發(fā)表在 JAMA Network Open 雜志上的一篇論文稱：與 49 歲相比，50 歲的病例數(shù)量出現(xiàn)了異常的增長(zhǎng)。這并不是因?yàn)?49 歲和 50 歲的人在生物學(xué)上存在差異，“而是因?yàn)槿藗兛赡芤呀?jīng)患了多年的癌癥，但直到篩查的時(shí)候才被檢測(cè)出來(lái)。” 沒(méi)有參與這項(xiàng)研究的科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)中心的胃腸病學(xué)家 Swati G. Patel 說(shuō)。
新的篩查指南應(yīng)該可以幫助醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其中一些癌癥。大多數(shù) 50 歲以下的成年人從未接受過(guò)結(jié)直腸癌篩查，而且可能不會(huì)及時(shí)尋求醫(yī)療護(hù)理。
一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 50 歲以上的患者，從出現(xiàn)癥狀到接受治療只需要一個(gè)月的時(shí)間，但對(duì)于 50 歲以下的人，中位數(shù)為 217 天。因?yàn)樗麄儾辉诤Y查范圍并且不會(huì)把癥狀與潛在問(wèn)題正確地聯(lián)系起來(lái)，所以他們沒(méi)有及時(shí)就醫(yī)，或者他們確實(shí)咨詢了醫(yī)生，但他們的醫(yī)生有時(shí)會(huì)將他們的癥狀歸因于其他疾病，例如痔瘡或瘺管病。
但是也有一些研究人員認(rèn)為，升級(jí)到 45 歲還為時(shí)過(guò)早。Shaukat 說(shuō)：“如果你看看建模的結(jié)果，風(fēng)險(xiǎn)收益比非常非常小。”篩查計(jì)劃成本高昂，而且結(jié)腸鏡檢查并非沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。內(nèi)窺鏡會(huì)導(dǎo)致出血甚至腸穿孔，大約每 2500 次手術(shù)中就有一次會(huì)發(fā)生這種情況。此外，結(jié)腸鏡檢查幾乎總是需要麻醉，這可能有其自身的并發(fā)癥。而大便檢測(cè)可能會(huì)產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果——比例高達(dá) 13%，這會(huì)引起焦慮并導(dǎo)致不必要的程序。
擴(kuò)大篩查范圍不僅對(duì)個(gè)人，而且對(duì)整個(gè)系統(tǒng)都可能造成危害。將篩查年齡降低 5 歲意味著新增上千萬(wàn)符合篩查條件的人。此外，由于 2020 年春季和秋季 COVID-19 病例激增，許多診所停止了結(jié)腸鏡檢查，并造成大量積壓的篩查。一些診所即使可以進(jìn)行該程序，也因擔(dān)心病毒選擇了推遲。
現(xiàn)在胃腸病學(xué)家必須找到一種方法來(lái)應(yīng)對(duì) COVID-19 造成的積壓和 40 多歲年齡段的篩查。如果所有這些新成員都立即進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，他們可能會(huì)使醫(yī)療系統(tǒng)不堪重負(fù)，并導(dǎo)致可能有更緊急需求的老年患者等待更長(zhǎng)的時(shí)間。
目前，在 50 歲以上的人群中，篩查依從性已經(jīng)低于應(yīng)有的水平。根據(jù) Murphy 機(jī)構(gòu) 2018 年的研究，大約 50% 的 50 歲出頭的白人和黑人成年人都接受了最新的篩查，而同齡的西班牙裔成年人和亞洲成年人中只有大約 35% 的人接受了最新篩查。而且正如 Shaukat 指出的那樣，最健康、最富有的 40 多歲的成年人——跑馬拉松和吃羽衣甘藍(lán)的高管可能是最先接受篩查的人。
不過(guò)，或許有辦法取得平衡。家庭糞便檢測(cè)也可以檢測(cè)結(jié)直腸癌，Siegel 認(rèn)為應(yīng)該更廣泛地采用它們。美國(guó)凱撒醫(yī)療集團(tuán)已經(jīng)開(kāi)始使用這些試劑盒——如果患者無(wú)法及時(shí)進(jìn)行篩查，該醫(yī)療集團(tuán)會(huì)向患者發(fā)送年度糞便免疫化學(xué)測(cè)試（簡(jiǎn)稱 FIT）。
這一測(cè)試將檢測(cè)糞便中的血液，這可能是癌癥或癌前息肉的征兆。只有那些陽(yáng)性結(jié)果的人需要進(jìn)行后續(xù)檢查，通常是結(jié)腸鏡檢查。自 2006 年凱撒醫(yī)療集團(tuán)啟動(dòng)該計(jì)劃以來(lái)，他們系統(tǒng)中符合條件的成年人接受篩查的比例從 40% 增加到 80% 以上。相比之下，全國(guó)篩查率略低于 69%。更妙的是，凱撒醫(yī)療集團(tuán)系統(tǒng)中的結(jié)直腸癌病例減少了 26%。
美國(guó)退伍軍人健康管理局也采用了 FIT。當(dāng) COVID-19 來(lái)襲時(shí)，弗吉尼亞州醫(yī)院停止為具有結(jié)直腸癌平均風(fēng)險(xiǎn)的退伍軍人進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，而是開(kāi)始為他們提供家庭糞便檢測(cè)。
Siegel 希望更多的醫(yī)生能夠?yàn)樗麄兊幕颊咛峁┘S便檢測(cè)選擇。她說(shuō)：“您不必進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。您可以進(jìn)行侵入性較小的測(cè)試。這兩種方式對(duì)降低結(jié)直腸癌死亡率的效果是可比的。”
較新的測(cè)試 Cologuard 將 FIT 與指示癌癥的 DNA 標(biāo)記相結(jié)合。但盡管與 FIT 的 74% 檢出率相比，單次 Cologuard 測(cè)試的檢出率提高到了 92%，但它的成本要高得多，假陽(yáng)性也更高。但是由于該產(chǎn)品建議每三年而不是每年檢測(cè)一次，所以隨著時(shí)間的推移，準(zhǔn)確性的差異可能可以忽略不計(jì)。
但是這兩種測(cè)試都不會(huì)幫助尚未有資格接受篩查的成年人。Ng 說(shuō)：“實(shí)際上，20 多歲和 30 多歲才是結(jié)直腸癌發(fā)病率上升速度最快的年齡段。20 至 29 歲人群的結(jié)腸癌發(fā)病率以每年2%的速度增長(zhǎng)，直腸癌發(fā)病率則以每年 3.2% 的速度增長(zhǎng)。而 40 至 49 歲人群結(jié)腸癌和直腸癌發(fā)病率的增長(zhǎng)速度分別為 1.3% 和 2.3%。
這就是為什么我們必須弄清楚結(jié)直腸癌發(fā)病率上升的原因。如果研究人員能夠確定那些風(fēng)險(xiǎn)最高的人，我們可以針對(duì)他們進(jìn)行早期篩查，而不是降低年齡。”
Rich 不知道她為什么這么年輕就得了結(jié)腸癌，并試圖不去想它。在她為活檢結(jié)果大哭一個(gè)周末之后，她就一往直前，將自己的精力投入到了與癌癥的戰(zhàn)斗中。經(jīng)過(guò)八輪化療，Rich 失去了 30% 的結(jié)腸和 70% 的肝臟，但也戰(zhàn)勝了癌癥。現(xiàn)在她已經(jīng)遠(yuǎn)離癌癥八年多。
2015 年，她和她的丈夫又生了一個(gè)孩子，一個(gè)女孩，他們?nèi)∶麨?Hope。雖然癌癥復(fù)發(fā)的可能性很小，但 Rich 仍然有一個(gè)植入的泵，一旦她復(fù)發(fā)，她的醫(yī)生可以利用這個(gè)泵將化療藥直接送到她的肝臟。這算是一個(gè)保險(xiǎn)計(jì)劃。
